4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1  Терапевтични показания

ЕЛИГАРД 45 mg е показан за лечение на напреднал хормонозависим рак на простатата и за лечение на високорисков локализиран и локално авансирал хормонозависим рак на простатата в комбинация с лъчелечение.

4.2  Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Възрастни мъже

ЕЛИГАРД 45 mg трябва да се прилага под ръководството на лекар специалист с наличен опит за проследяване отговора на лечението.

ЕЛИГАРД 45 mg се прилага като единична подкожна инжекция веднъж на 6 месеца. Инжектираният разтвор образува плътно депо и осигурява непрекъснато освобождаване на леупрорелинов ацетат в продължение на 6 месеца.

Като правило лечението на напреднал рак на простатата с ЕЛИГАРД 45 mg е продължително и не трябва да се прекратява при настъпване на ремисия или подобрение.

ЕЛИГАРД 45 mg може да се използва като неоадювантна или адювантна терапия в комбинация с лъчетерапия при високорисков локализиран и локално авансирал хормонозависим рак на простатата.

Отговорът към ЕЛИГАРД 45 mg трябва да се проследява по клиничните показатели и чрез измерване на серумните нива на ПСА (простатни специфични антигени). Клиничните изпитвания показват, че нивата на тестостерон се повишават през първите 3 дни на лечението при повечето пациенти без орхиектомия и след това намаляват под нивото на лечебна кастрация за 3-4 седмици. Веднъж достигнати, нивата на кастрация се поддържат, докато продължава лечението (< 1% тестостеронов пробив). Ако отговорът на пациента изглежда субоптимален, е препоръчително да се потвърди, че серумната концентрация на тестостерон е достигнала кастрационни нива или е задържана на тези нива. Тъй като неправилна подготовка, смесване или приложение може да доведе до липса на ефект, в случаите на подозирани или известни грешки при работа трябва да се оценяват нивата на тестостерон (вж. точка 4.4).

При пациенти с метастатичен, резистентен на кастрация рак на простатата, които не са хирургично кастрирани, получаващи GnRH агонист, като леупрорелин, и подходящи за лечение с инхибитори на биосинтеза на андроген или андроген рецепторни инхибитори, лечението с GnRH агонист може да бъде продължено.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ЕЛИГАРД 45 mg при деца на възраст 0 до 18 години не са установени (вж. също раздел 4.3).

Специфични популации пациенти

Не са провеждани клинични проучвания при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.

Начин на приложение

ЕЛИГАРД 45 mg трябва да се приготвя, реконституира и прилага само от медицински специалисти, които са запознати с тези процедури. Указанията за реконституиране и приложение трябва да бъдат спазвани точно (вж. точки 4.4 и 6.6). Ако продуктът не е приготвен по съответен начин, той не трябва да се прилага.

Съдържанието на двете предварително напълнени стерилни спринцовки трябва да бъде смесено непосредствено преди подкожното инжектиране на ЕЛИГАРД 45 mg.

Въз основа на данните с опитни животни, трябва строго да се избягва интраартериално или интравенозно инжектиране.

Както и при другите лекарствени продукти, които се прилагат чрез подкожни инжекции, мястото на инжектиране трябва да се променя периодично.

4.3  Противопоказания

ЕЛИГАРД 45 mg е противопоказан при жени и деца.

Свръхчувствителност към леупрорелинов ацетат, към други агонисти на гонадо-рилизинг хормона (GnRH) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

При пациенти, претърпели орхиектомия (както другите GnRH агонисти, ЕЛИГАРД 45 mg не предизвиква допълнително понижение на серумния тестостерон след оперативно кастриране).

Като единствено лечение при пациенти с рак на простатата с притискане на гръбначния мозък или с данни за метастази в гръбначния стълб (вижте и точка 4.4)

4.4   Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Правилно реконституиране: Съобщени са случаи на грешки при работа, които могат да възникнат по време на всяка стъпка от процеса на приготвяне и потенциално да доведат до липса на ефикасност. Указанията за реконституиране и приложение трябва да бъдат спазвани точно (вж. точка 6.6). В случаи на подозирани или известни грешки при работа пациентите трябва да бъдат наблюдавани по подходящ начин (вж. точка 4.2).

Андроген депривационната терапия може да удължи QT интервала

При пациенти с анамнеза, или рискови фактори за QT удължаване и при пациенти, получаващи едновременно лекарствени продукти, които може да удължават QT интервала (вж. точка 4.5), преди започване на ЕЛИГАРД 45 mg, лекарите трябва да оценят съотношението полза/риск, включително потенциала за Torsades de pointes.

Сърдечно-съдови заболявания: във връзка с приложението на агонисти на GnRH при мъже се съобщава за повишен риск от развитие на миокарден инфаркт, внезапна сърдечна смърт и инсулт. Въз основа на съобщенoтo съотношение на шансовете (odds ratios) рискът изглежда нисък и когато на пациенти с рак на простатата се назначава лечение, той трябва да се преценява внимателно съвместно със сърдечно-съдовите рискови фактори. Пациентите на лечение с агонисти на GnRH трябва да се проследяват за симптоми и признаци, предполагащи развитие на сърдечно-съдово заболяване, и да бъдат третирани в съответствие със съвременните клинични практики.

Преходно повишение на тестостерона: Леупрорелиновият ацетат, подобно на други GnRH агонисти, предизвиква преходно повишение на серумните концентрации на тестостерон, дихидротестостерон и кисела фосфатаза през първата седмица от лечението. Симптомите на пациентите могат да се влошат или да се появят нови симптоми като болки в костите, невропатия, хематурия или обструкция на изхода на уретерите или пикочния мехур (вижте точка 4.8). Тези симптоми обикновено отзвучават при продължаване на лечението.

Може да се обсъди допълнително приложение на подходящ антиандроген, като се започне 3 дни преди лечението с леупрорелин и се продължи през първите 2-3 седмици от лечението. Съобщава се, че по този начин се предотвратяват последствията от началното повишение на серумния тестостерон.

След хирургично кастриране, ЕЛИГАРД 45 mg не предизвиква допълнително понижаване на серумната концентрация на тестостерон при пациенти от мъжки пол.

Костна плътност: В медицинската литература се съобщава за намалена костна плътност при мъже, претърпели орхиектомия или такива лекувани с агонисти на GnRH (вижте точка 4.8).

Лечението с антиандрогени значително повишава риска от фрактури, дължащи се на остеопороза. Данните по този въпрос са ограничени. Фрактури, дължащи се на остеопороза, се наблюдават при 5% от пациентите след 22 месеца лечение чрез фармакологично отнемане на андрогените и при 4% от пациентите след 5-10 години лечение. Рискът от фрактури, дължащи се на остеопороза, е по висок от риска от патологични фрактури.

Освен продължителния недостиг на тестостерон, върху развитието на остеопороза влияние оказват също напредналата възраст, тютюнопушенето, консумацията на алкохол, затлъстяването и недостатъчните физически упражнения.

Хипофизарна апоплексия: При постмаркетингови проучвания са докладвани редки случаи на хипофизарна апоплексия (клиничен синдром вследствие на инфаркт на хипофизната жлеза) след прилагане на агонисти на GnRH, с най-честа проява до 2 седмици след първата доза, а някои с проява през първия час. В тези случаи хипофизарната апоплексия е била изразена като внезапно главоболие, повръщане, зрителни нарушения, офталмоплегия, променено душевно състояние и понякога сърдечно-съдов колапс. Необходима е незабавна медицинска реакция.

Метаболитни промени: Съобщава се за хипергликемия и повишен риск за развитие на диабет при мъже, лекувани с агонисти на GnRH. Хипергликемията може да се представи като развитие на захарен диабет или влошаване на гликемичния контрол при пациенти с диабет. При пациенти на лечение с агонисти на GnRH да се проследява периодично кръвната глюкоза и/или гликиран хемоглобин (HbA1c), и да се прилагат съвременната практика за лечение на хипергликемия или диабет. Метаболитните промени, свързани с агониста на GnRH, могат също да включват мастно чернодробно заболяване.

Конвулсии: По време на пост-маркетинговия опит са наблюдавани съобщения за конвулсии при пациенти на лечение с леупрорелинов ацетат със или без анамнеза за предразполагащи фактори. Конвулсиите трябва да се лекуват съгласно съвременната клинична практика.

Идиопатична интракраниална хипертензия:

Има съобщения за идиопатична интракраниална хипертензия (псевдотумор на мозъка) при пациенти, приемащи леупрорелин. Пациентите трябва да бъдат предупредени за признаци и симптоми на идиопатична интракраниална хипертензия, включително силно или рецидивиращо главоболие, нарушения на зрението и шум в ушите. Ако се появи идиопатична интракраниална хипертензия, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с леупрорелин.

Тежки кожни нежелани реакции: Тежки кожни нежелани реакции (SCARs), включително синдром на Stevens-Johnson (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN), които могат да бъдат животозастрашаващи или фатални, са съобщавани във връзка с лечението с леупрорелин. По време на предписването пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите и да бъдат наблюдавани внимателно за тежки кожни реакции. Ако се появят признаци и симптоми, предполагащи тези реакции, лечението с леупрорелин трябва да се спре незабавно и да се обмисли алтернативно лечение (ако е подходящо).

Други събития: При агонистите на GnRH се съобщава за случаи на уретерна обструкция и притискане на гръбначния мозък, което може да доведе до парализа със или без фатални усложнения. При притискане на гръбначния мозък или бъбречно увреждане, трябва да се започне стандартно лечение на тези усложнения.

Пациенти с вертебрални и/или мозъчни метастази, както и такива с обструкция на пикочните пътища трябва внимателно да се проследяват по време на първите няколко седмици от лечението.

4.5  Взаимодействиe с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани фармакокинетични изпитвания за лекарствени взаимодействия с ЕЛИГАРД 45 mg. Няма съобщения за взаимодействия на леупрорелиновия ацетат с други лекарствени продукти.

Тъй като андроген депривационната терапия може да удължи QT интервала, трябва внимателно да се оценява едновременното приложение на ЕЛИГАРД 45 mg с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала или лекарствени продукти, способни да индуцират Torsades de pointes като клас IA (напр. хинидин, дизопирамид) или клас III (напр. амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) антиаритмични лекарствени продукти, метадон, моксифлоксацин, антипсихотици и т.н. (вж. точка 4.4).

4.6  Фертилитет, бременност и кърмене

Неприложимо, тъй като ЕЛИГАРД 45 mg е противопоказан при жени.

4.7  Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани изпитвания на ефектите на ЕЛИГАРД 45 mg върху способността за шофиране и работа с машини.

Способността за шофиране и работа с машини може да бъде нарушена поради умора, замайване и зрителни смушения, които могат да бъдат проява на нежелани реакции от лечението или резултат от основното заболяване.

4.8   Нежелани лекарствени реакции

Нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при ЕЛИГАРД 45 mg се дължат главно на специфичното фармакологично действие на леупрорелиновия ацетат, а именно повишаване и понижаване на нивата на определени хормони. Най-честите нежелани реакции, за които се съобщава са: горещи вълни, гадене, неразположение и умора и преходно локално дразнене в мястото на инжектиране. Слаби или средни по сила горещи вълни се проявяват при приблизително 58 % от пациентите.

Таблично резюме на нежеланите лекарствени реакции

Следните нежелани реакции са съобщени по време на клиничните изпитания с ЕЛИГАРД 45 mg при пациенти с напреднал рак на простатата. Нежеланите реакции в зависимост от честотата им се класифицират като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100, <1/10), нечести (≥1/1 000, <1/100), редки (≥1/10 000, <1/1 000) и много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Съобщени са и други нежелани реакции, свързани с лечението с леупрорелинов ацетат, които включват периферни отоци, белодробен емболизъм, палпитации, миалгии, увреждане на кожната чувствителност, мускулна слабост, студени тръпки, обрив, амнезия и зрителни смущения. При продължителна употреба на продукти от този клас е наблюдавана мускулна атрофия. Рядко се съобщава за инфарциране на вече съществуваща хипофизна апоплексия след прибавяне на GnRH агонисти с дълготрайно или краткотрайно действие. Рядко се съобщава за тромбоцитопения и левкопения. Има съобщения за  промени в глюкозния толеранс.

След приложение на аналози на GnRH агонисти са съобщавани конвулсии (вж. точка 4.4).

Локалните нежелани реакции, за които се съобщава след инжектиране на ЕЛИГАРД 45 mg, са сходни на локалните нежелани реакции при подобни продукти, инжектирани подкожно.

Обикновено тези локални нежелани лекарствени реакции след подкожна инжекция са леки и краткотрайни.

Анафилактични/анафилактоидни реакции са били съобщавани рядко след приложение на аналози на GnRH агонисти.

Промени в костната плътност

В медицинската литература се съобщава за намалена костна плътност при мъже, претърпели орхиектомия или такива, лекувани с GnRH агонисти. При дългите периоди на лечение с леупрорелин може да се очаква  увеличение на признаците на остеопороза. Относно повишения риск от фрактури, дължащи се на остеопороза (вижте точка 4.4).

Обостряне на признаците и симптомите на заболяването

Лечението с леупрорелинов ацетат може да причини обостряне на признаците и симптомите на заболяването в първите няколко седмици. Ако състояния като вертебрални метастази и/или обструкция на пикочните пътища или хематурия се утежнят, може да се появят неврологични проблеми като слабост и/или парестезия на долните крайници или влошаване на уринарните симптоми.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване: Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +35 928903417, уебсайт: www.bda.bg.

4.9  Предозиране

ЕЛИГАРД 45 mg не предизвиква зависимост и съзнателното предозиране е нетипично. В клиничната практика не се съобщава за злоупотреби или предозиране с леупрорелинов ацетат, но в случаи на приемане на по-високи дози се препоръчва мониториране и назначаване на симптоматично поддържащо лечение.